Nature：甘波谊团队发现全新铁死亡防御系统，为帕金森氏症治疗提供新靶点

2022-01-10 03:41:38 来源:

锰失踪（ferroptosis）是一种锰离子依赖性的程序性蛋白质失踪表达方式，其主要机制是当蛋白质内抗氧化子系统造成了损害时，在二价锰或酯氧合酶的羧酸下，蛋白质膜子系统上包涵不饱和脂肪乙酸长链的磷脂水分子（PUFA-PLs）愈演愈烈磷脂氰化（lipid peroxidation），从而造成蛋白质失踪。

就有数据分析暗示蛋白质中所有多个对抗锰失踪的强攻子系统，其中所极为独创的为谷胱甘肽氰化物酶4（GPX4）内皮细胞的，通过GSH特异性羧酸磷脂氰化物从而可抑制锰失踪愈演愈烈。

新近推断出的锰失踪可抑制因子FSP1在蛋白质膜上将泛乙酰（CoQ）氢化为二氢泛乙酰（CoQH2），CoQH2作为一种抗氧化剂正当磷脂氰化可抑制锰失踪愈演愈烈。然而，其它蛋白质器膜是不是普遍存在锰失踪强攻子系统仍未可知。

2021年5月12日，美国MD安德森胃癌中所心甘波谊大学教授设计团队在 Nature 季刊登载了篇文章：DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer 的数据分析研究成果。

该数据分析首次推断出定毗邻真核生物中所不依赖于谷胱甘肽（glutathione，GSH）的锰失踪强攻子系统，并对胃癌激光治疗有重要定时。

真核生物粘液上的二氢乳制品乙酸天冬氨酸（DHODH）在正当锰失踪中所起着重要而以前未知的作用。病理前数据分析得出结论，靶向DHODH可以维持锰失踪，由于锰失踪在许多中所活跃，因此，这项数据分析暗示，可以通过其会锰失踪，可抑制生长，为胃癌激光治疗提供者了取而代之靶点。

MD安德森胃癌中所心实验激光学系甘波谊大学教授为研究成果通讯所作，毛超博士为第一所作。

真核生物是由粘液和外膜两层膜包裹的蛋白质器，是顺利进行生物降解呼吸的主要场所，其粘液上电子传递过程但会转化成大量小水分子（ROS）。毗邻真核生物粘液的二氢乳制品乙酸天冬氨酸（DHODH）督导羧酸嘧啶核苷乙酸衍生物途径的第四步催化，即二氢乳制品乙酸（DHO）氧化为乳制品乙酸（OA），与此同时粘液中所的泛乙酰（CoQ）接收电子被氢化沦为二氢泛乙酰（CoQH2）。

本数据分析推断出，除了衍生物嘧啶核苷乙酸，DHODH还可以通过转化成真核生物粘液中所CoQH2从而在真核生物中所可抑制锰失踪，这是因为CoQH2可以作为一种自由基释放出来型抗氧化剂（radical trapping antioxidant）来正当磷脂氰化，从而可抑制锰失踪。

首先，数据分析设计团队对GPX4可抑制管控的蛋白质顺利进行非靶向代谢组学分析推断出，嘧啶衍生物通路或许与锰失踪普遍存在联络。进一步数据分析推断出督导羧酸嘧啶衍生物途径的第四步催化的DHODH或许参与可抑制锰失踪愈演愈烈。

更加含意的是，DHODH可抑制Brequinar（BQR）在低表达GPX4蛋白质中所其会锰失踪愈演愈烈，而较低表达GPX4蛋白质中所BQR管控明显增加蛋白质对锰失踪的敏感性。CTRP（Cancer Therapeutics Response Portal）数据源中所DHODH表达总体与GPX4可抑制特异性呈正涉及。而进一步蛋白质实验也证实同时靶向GPX4与DHODH能够造成锰失踪愈演愈烈。

机制数据分析证实DHODH只有定毗邻真核生物时才能造就其可抑制锰失踪的功能，并且该功能依赖于其酵素。随后推断出在DHODH和真核生物GPX4来进行失活但会造成真核生物磷脂氰化，且DHODH可抑制Brequinar（BQR）管控能够显着升较低蛋白质内CoQ/CoQH2比例，说明DHODH通过将CoQ氢化沦为CoQH2，和真核生物中所的GPX4来进行可抑制真核生物磷脂氰化愈演愈烈，且与肠道GPX4以及FSP1组成的蛋白质膜上锰失踪强攻子系统是两套不同的法制。

在体外实验中所，通过裸鼠成结节和人源异种移植（PDX）模型证实，可抑制DHODH可以在低表达GPX4的并不一定结节中所其会锰失踪愈演愈烈和可抑制生长，而在较低表达GPX4并不一定结节中所锰失踪其会剂 sulfasalazine 联合BQR不具备较差的治果。

总的来说，本数据分析指出蛋白质中所至少普遍存在三种基于不同亚蛋白质整合的锰失踪强攻子系统：肠道和真核生物GPX4，蛋白质膜上的FSP1，和真核生物粘液上的DHODH；以真核生物来说， DHODH和真核生物整合的GPX4密切涉及了主要锰失踪强攻法制。这一重磅推断出将为锰失踪应用于抗药物开发提供者新思路。

类似引自：

Mao， C.， Liu， X.， Zhang， Y. et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03539-7.