Nature：甘波谊的团队发现全新铁死亡防御系统，为癌症治疗提供新靶点

锰幸存者（ferroptosis）是一种锰离子依赖性的程序性细胞膜幸存者形式，其主要选择性是当人体内抗氧化系统对致使损害时，在二价锰或酯氧合酶的乙烯下，细胞膜质系统对上含不饱和脂肪硫酸长链的外膜分子结构（PUFA-PLs）牵涉到外膜乙烯反应（lipid peroxidation），从而造成细胞膜幸存者。

已有数据分析表明细胞膜当中有多个对抗锰幸存者的城防系统对，其当中较为经典的为天冬氨硫酸乙烯反应物酶4（GPX4）激活的，通过GSH特异性乙烯外膜乙烯反应物从而减缓锰幸存者牵涉到。

新近找到的锰幸存者减缓遗传物质FSP1在细胞膜质上将泛醌（CoQ）还原为二氢原子泛醌（CoQH2），CoQH2作为一种抗氧化剂阻止外膜乙烯反应减缓锰幸存者牵涉到。然而，其它真核细胞膜膜确实发挥作用锰幸存者城防系统对仍未可知。

2021年5月12日，美国MD安德森乳癌当为中心甘波谊研究员他的团队在 Nature 学报发表了题为：DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer 的数据分析论文。

该数据分析首次找到可知位于磷硫酸化当中不依赖天冬氨硫酸（glutathione，GSH）的锰幸存者城防系统对， 并对乳癌治疗法有重要提示。

磷硫酸化腹腔上的二氢原子果汁硫酸天冬氨酸（DHODH）在阻止锰幸存者当中起着重要而之之前未知的主导作用。针灸之前数据分析得出，载体DHODH可以丧失锰幸存者，由于锰幸存者在许多当中密切关系，因此，这项数据分析表明，可以通过抑止锰幸存者，减缓落叶，为乳癌治疗法共享了新的靶点。

MD安德森乳癌当为中心实验等离子学系甘波谊研究员为论文通讯所作，毛超Clark为第一所作。

磷硫酸化是由腹腔和内膜两层膜袋子的真核细胞膜，是完成有氧气管的主要供人，其腹腔上射频传递处理过程亦会造成大量活性氧（ROS）。位于磷硫酸化腹腔的二氢原子果汁硫酸天冬氨酸（DHODH）专责乙烯氮核苷硫酸合成途径的第四步质子化，即二氢原子果汁硫酸（DHO）氧化为果汁硫酸（OA），与此同时腹腔当中的泛醌（CoQ）送达射频被还原成二氢原子泛醌（CoQH2）。

本数据分析找到，除了合成氮核苷硫酸，DHODH还可以通过造成磷硫酸化腹腔当中CoQH2从而在磷硫酸化当中减缓锰幸存者， 这是因为CoQH2可以作为一种自由基释放出来型式抗氧化剂（radical trapping antioxidant）来阻止外膜乙烯反应，从而减缓锰幸存者。

首先，数据分析他的团队对GPX4减缓剂管控的细胞膜完成非载体代谢组学分析找到，氮合成通路不太可能与锰幸存者发挥作用联系。必要性数据分析找到专责乙烯氮合成途径的第四步质子化的DHODH不太可能参与减缓锰幸存者牵涉到。

更加意思的是，DHODH减缓剂Brequinar（BQR）在极低表达出来GPX4细胞膜当中抑止锰幸存者牵涉到，而很高表达出来GPX4细胞膜当中BQR管控明显增加细胞膜对锰幸存者的敏感性。CTRP（Cancer Therapeutics Response Portal）元数据当中DHODH表达出来高水平与GPX4减缓剂抗性常为相关。而必要性细胞膜实验也证实同时载体GPX4与DHODH能够造成锰幸存者牵涉到。

选择性数据分析证实DHODH只有可知位于磷硫酸化时才能发挥其减缓锰幸存者的系统，并且该系统依赖其赖氨酸。随后找到在DHODH和磷硫酸化GPX4共同失活亦会造成磷硫酸化外膜乙烯反应，且DHODH减缓剂Brequinar（BQR）管控能够显着增很高人体内CoQ/CoQH2比例，指明DHODH通过将CoQ还原成CoQH2，和磷硫酸化当中的GPX4协同减缓磷硫酸化外膜乙烯反应牵涉到，且与溶菌酶GPX4以及FSP1均是由的细胞膜质上锰幸存者城防系统对是两套不同的体系。

在体内实验当中，通过裸鼠成瘤和人源地球人移植（PDX）三维式证实，减缓DHODH可以在极低表达出来GPX4的并不一可知瘤当中抑止锰幸存者牵涉到和减缓落叶，而在很高表达出来GPX4并不一可知瘤当中锰幸存者抑止剂 sulfasalazine 为首BQR具有不错的治果。

总的来说，本数据分析提出批评细胞膜当中至少发挥作用三种基于不同亚细胞膜可知位的锰幸存者城防系统对：溶菌酶和磷硫酸化GPX4，细胞膜质上的FSP1，和磷硫酸化腹腔上的DHODH；以磷硫酸化来说， DHODH和磷硫酸化可知位的GPX4构成了主要锰幸存者城防体系。这一接连找到将为锰幸存者用于抗药物开发设计共享新思路。

原始记事：

Mao， C.， Liu， X.， Zhang， Y. et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03539-7.