Mol Cell | 张宏组解析溶酶体定位蛋白TMEM39A/SUSR2调控自噬活性的机制

细胞膜自噬（autophagy）是真核脊椎动物中所高度保守的降解途径。细胞膜通过产生双层膜的自噬细胞膜核，将包裹的底物运送到微管进行降解，维持本体一个系统平衡。多细胞膜脊椎动物自噬细胞膜核的产生和成熟阶段过程需要多种受体试探性作用。张帆课题组以线虫为模式脊椎动物鉴定了一系列直接参与自噬细胞膜核产生和成熟阶段过程的新遗传物质，并将这些多细胞膜脊椎动物特有的自噬新遗传物质重新命名为epg遗传物质。近十年他们利用线虫和细胞膜系为基本概念，分析发育过程中所自噬活性的调控机理。2019年12年初2日，Molecular Cell杂志在线发表了中所国科学院脊椎动物物理分析所张帆课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的分析研究成果，该文揭示了微管定位的膜受体TMEM39A/SUSR2通过调节PtdIns(4)P的甘氨酸SAC1从微管到细胞内的货运，从而调控自噬活性的新机制。在线虫胚胎中所，p62相似性受体SQST-1在epg-7突变体中所产生大量受体聚集体，这些受体聚集体可通过提高自噬活性而清扫。测试室通过RNAi遗传物质筛选，鉴定了一个推动自噬活性的新遗传物质，重新命名为susr-2。两栖类susr-2的相似性遗传物质TMEM39A编码微管定位的横跨膜受体。生命遗传物质学分析发掘出，TMEM39A/SUSR2是性疾病包覆(multiple sclerosis)和系统性溶血性(systemic lupuserythematosus)等自身特异性营养不良的易感位点。进一步测试发掘出，TMEM39A/SUSR2功能归因于但会推动两栖类细胞膜自噬细胞膜核的产生和成熟阶段。在SUSR2敲减的细胞膜中所，GFP-P4Csidc标记的PtdIns(4)P柱状形态明显增加，并与Lysotracker共约定位，表明后期内吞体/微管上PtdIns(4)P的水平增加。以往分析表明栓连受体HOPS亚基可以推动介导自噬细胞膜核与后期内吞体/微管融合的STX17/SNAP29/VAMP8复合体的组装，进而推动自噬细胞膜核成熟阶段。该分析发掘出在SUSR2 敲减细胞膜中所，增加的PtdIns(4)P促使HOPS复合体被招募到后期内吞体/微管上，从而推动自噬细胞膜核的成熟阶段。体内PtdIns(4)P的水平和分布受外膜吡啶肌醇-4蛋白激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P甘氨酸SAC1的试探性调控。作为横跨膜受体，SAC1分别通过COPII介导的顺式运输和COPI介导的泌尿系统运输在微管和细胞内之间气化。测试发掘出，SUSR2作为衔接受体可以与SAC1和COPII货运小泡的内层受体SEC23/SEC24相互作用。SUSR2敲减细胞膜中所，SAC1与SEC23/SEC24相互作用减弱，进而造成了SAC1不用发挥作用运输到细胞内，而在微管上暴增。这些结果表明，SUSR2具备推动SAC1从微管到细胞内的运输的作用。此外，在SUSR2 敲减的细胞膜中所，微管上积累的SAC1水解PtdIns(4)P从而增加PtdIns(3)P的合成，推动自噬起始的ULK1/FIP200/ATG13亚基的产生，进而推动自噬起始阶段自噬细胞膜核的产生。以往人们多关心PtdIns(3)P在自噬通路中所的作用，这篇文章系统地分析了PtdIns(4)P在自噬细胞膜核产生和成熟阶段中所的功能。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身特异性营养不良的易感位点，该实质性为分析这些营养不良的发生发放了线索。据悉，该工作由中所国科学院脊椎动物物理分析所张帆课题组完成。张帆副分析员为本文的通讯编者，张帆课题组兼职副分析员苗广艳和指导教授分析生张玉洁为本文的协力第一编者，张帆课题组指导教授分析生陈迪也直接参与了这项分析工作。原始出处：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.