ER+晚期乳腺癌患者在氟维司群联合/不联合哌柏西利疗程中早期进展的基因组标记物

2019年ASCO盛会在美国芝加哥召开。今年会上主题：Caring for Every Patient， Learning from Every Patient。值此盛会紧接著，《新见》栏目客座白血病层面研究者学者共同推出六期ASCO-BC特刊，报道与书评白血病层面首选。特刊第二期客座中所国科学院私立大学附属的医院（宁波市的医院）郑亚兵教授：就“Genomic markers in the PALOMA-3 trial”落幕精彩彻底改变与书评。郑亚兵主任主治医师、教授，中所国科学院私立大学附属的医院（宁波市的医院）子宫内科 病区副主任，中所华病理会学扶轮社子宫青年学组主任，中所国医药普及教育总会子宫病因工程技术小组主任，宁波市主治医师总会子宫工程技术小组副主席，中所国医药普及教育总会子宫病因工程技术小组浙江扶轮社副主席，中所国抗氧化总会白血病工程技术小组青年主任，宁波市抗氧化总会白血病工程技术小组青年小组副主席，宁波市动手术病理会青年理事会理事，宁波市生成病理学会精准病理扶轮社名誉会长，宁波市抗氧化总会内科工程技术小组青年主任。《新见》是由中所华病理会扶轮社子宫青年学组年会的国际会议期刊古文献探究与书评篇名。背景既往深入研究推论，新陈代谢化疗（氟维司为数众多）牵头CDK4/6类固醇计划化疗新陈代谢化疗病毒性ER+中后期白血病 （ABC）症状相比氟维司为数众多单药取得更好的，但是化疗中所仍有部分症状发生最初令人满意（early relapse），目前对这些化疗计划中所指引最初令人满意的具体标记物的认识仍极少。本深入研究通过对弧血液中所循环 DNA 的分析方法探讨了 PALOMA-3 试验中所氟维司为数众多±哌柏特鲁经治症状的DNA序列甲基化情况。方法PALOMA-3 Ⅲ期试验将 521 名 ER+HER2-ABC 症状按 2：1 随机调配至哌柏特鲁+氟维司为数众多组（P+F）和安慰剂+氟维司为数众多组（F）。获取了459（88.1%的ITT这为数众多人）例症状血液应用于检测弧ctDNA水平，弧ctDNA检测有别于商业化的测序panels，主要包括检测17个特异性驱动DNA全线粒体或者首选甲基化检测，检验827个常见SNPs的DNA影片以及对11个DNA扩增拷贝数的分析方法。一共有310例骨骸可顺利进行全ctDNA的分析方法，其中所331例做了甲基化检测，401例骨骸分析方法了循环DNA影片（circulating tumor fraction CTF）和DNA拷贝数，CTF预设的cut-off值是10%。单各种因素和多各种因素Cox比例风险数学方法分析方法这些结果与病理各种因素及 PFS 的具体性。用一个 17 DNA序列分析方法弧血液样本中所的体细胞核甲基化情况。同时用一个包括8个常见甲基化启动子中所~800SNPs的14DNA序列标记拷贝数变异（CNA），用意估算，血液中所来源于细胞核DNA 比例。可从 310 名症状（P+F 组 n=203，F 组 n=107）中所获得甲基化和 CNAs 结果，并通过单各种因素和多各种因素Cox比例风险数学方法分析方法这些结果与病理各种因素及 PFS 的具体性，其中所变量包括和化疗计划。结果整体而言队列的多各种因素分析方法中所，血液弧循环DNA影片>10% (HR 1.20， 95% CI 1.09~1.32， P= 0.0001， HR per 10% increase in purity)、TP53 甲基化(HR 1.84， 95%CI 1.27~2.65， P= 0.0011)及 FGFR1 扩增(HR 2.91， 95%CI 1.61~5.25， P= 0.0004)均指引 PFS 较差。 多各种因素分析方法未显示 PI3KCA 和 ESR1 甲基化与 PFS 具体。与总体试验结果一致，哌柏特鲁可显着缓解 PFS（HR 0.43， 95%CI 0.32~0.57， P< 0.0001）。通过多次检验矫正后发现 TP53 甲基化与内脏转移(q = 0.046)、软组织/淋巴结转移(q = 0.042)以及病灶部位的数目(q = 0.0086)显着具体。结论血液中所 TP53 甲基化、 FGFR1 扩增及循环DNA影片>10%可甄别出 PALOMA-3 试验中所具有最初令人满意风险的这为数众多人。当然这须要进一步的病理试验有效性，对这部分高风险的这为数众多人未来的病理化疗似乎须要更强的化疗计划。日后有效性，这些结果可以为未来开展 CDK4/6 类固醇牵头计划的具体病理试验缺少信息。研究者书评随着一新新陈代谢本品和特异性本品的大幅度研发上市，新陈代谢化疗在ER+中后期白血病中所的地位大幅度大幅提高，其中所，CDK4/6类固醇可谓近来的艺人本品。三个有所不同的CDK4/6类固醇牵头AI在ER+中后期白血病一线化疗中所都取得了PFS时长超过2年的佳绩，牵头氟维司为数众多在西段化疗中所PFS也明显比起单药氟维司为数众多，PALOMA-3深入研究中所，哌柏特鲁+氟维司为数众多的PFS时长为11.2月，安慰剂+单药氟维司为数众多PFS时长仅为4.6月，而在MONARCH-2深入研究和MONALEESA-3深入研究中所注意到有所不同的CDK4/6类固醇牵头氟维司为数众多，同样见到症状PFS该线得利。可以见到，CDK4/6类固醇牵头氟维司为数众多已经成为新陈代谢化疗令人满意的转移性白血病症状的基准化疗选择。有没有完全一致的生命体标志物来假设CDK4/6类固醇的竞争者这为数众多人？目前为止仍缺乏循证病理推论，从PALOMA-1到PALOMA-2深入研究，都借此去寻找这样的假设量化，包括RB1、CCND1、p16、PIK3CA、CCNE1、ESR1等，但都久攻不下。同样，对于CDK4/6类固醇运应用于后再令人满意的病毒性前提仍不是很清楚，尽管病理前深入研究推论多个DNA如RB缺失、CCNE1扩增、FAT1缺失等前提似乎与病毒性具体，但仍缺乏有效的病理假设量化。部分症状即使运应用于了CDK4/6类固醇，仍会发生最初令人满意，其具体前提及假设量化仍不完全一致。该项深入研究通过对PALOMA-3入组病人检测其血液中所ctDNA的水平来假设的最初令人满意，并冒险哌柏特鲁牵头氟维司为数众多化疗似乎的假设量化。结果推论所有症状弧ctDNA中所，具有TP53甲基化、 FGFR1 扩增及循环DNA影片>10%的症状最初令人满意风险较大，这些各种因素反映的是此类这为数众多人本身的在结构上，即初次新陈代谢化疗病毒性后并带上这些各种因素的症状紧接著化疗整体而言不佳。其中所较低ctDNA似乎意味着较低的负荷或更活跃的细胞核，引起症状化疗或预后缺失不能算意外；而TP53甲基化在白血病中所是精华的预后缺失各种因素。同时也指引对这类病人未来的病理化疗似乎要采行更强的化疗计划，当然也须要更多批判性病理试验来有效性这一结果。本深入研究中所也并未发现CDK4/6类固醇本身具体的假设量化。哌柏特鲁作为针对DNA靶标的特异性化疗，理论上旁路或者本自营DNA的激活似乎作为这类本品的病毒性前提，本深入研究中所检测的DNA并不多或许受到限制了这个方向的冒险。但是这个深入研究结果仍然缺少了重要的信息，即在更进一步的本品病理试验中所或许要把这些这些最初令人满意具体的各种因素考虑在内。